terça-feira, 22 de junho de 2010

Lesão Isquêmica e Hipóxica

Esse é o tipo mais comum de lesão celular em medicina clínica e tem sido estudado extensamente no ser humano, em animais de laboratório e em sistemas de cultura. Surgiram cenários razoáveis acerca dos mecanismos que produzem as alterações
morfológicas. Ao contrário da hipóxia, durante a qual a produção glicolítica de energia continua, a isquemia compromete o transporte de substratos para glicólise. Assim, nos tecidos isquêmicos, a geração de energia anaeróbica cessa depois que os substratos glicolíticos são exauridos ou a função glicolítica torna-se inibida pelo
acúmulo de metabólitos que, de outro modo, teriam sido removidos pelo fluxo sangüíneo. Por essa razão, a isquemia tende a lesar os tecidos mais rapidamente que a hipóxia.

TIPOS DE LESÃO ISQUÊMICA

A lesão isquêmica é a expressão clínica mais comum da lesão celular por privação de oxigênio. Os modelos mais úteis para estudar a lesão isquêmica envolvem oclusão
completa de uma das artérias finais de um órgão (p. ex., uma artéria coronária) e exame do tecido (p. ex., miocárdio) nas áreas supridas pela artéria. Alterações patológicas complexas ocorrem em diferentes sistemas celulares durante a isquemia. Com o tempo, essas alterações progridem em intensidade, finalmente atingindo componentes estruturais e bioquímicos vitais e resultando em morte celular. Até um certo ponto, contudo, por um período de tempo que varia entre os tipos diferentes de células, a lesão é passível de reparo, e as células afetadas podem se recuperar se o oxigênio e substratos metabólicos forem de novo oferecidos por restauração do
fluxo sangüíneo. As alterações patológicas típicas das células isquêmicas
que podem se recuperar, quando têm uma oportunidade de fazê-lo, são descritas como lesão isquêmica reversível. Com uma extensão adicional da duração da isquemia, a estrutura celular continua a deteriorar-se, em virtude da progressão inexorável dos mecanismos de lesão ativos. Com o tempo, a maquinaria energética da célula - usina oxidativa mitocondrial e a via glicolítica - torna- se lesada de maneira irreparável. Visto que toda doença isquêmica pode originar-se de depleção celular de ATP, a incapacidade de gerar compostos de alta energia, quando se tem a oportunidade
de fazê-lo, pode ser considerada um ponto sem retorno, quando então a reperfusão não consegue resgatar a célula lesada. Ainda que a maquinaria energética celular permanecesse intacta, uma lesão irreparável do genoma, ou das membranas celulares, garantirá um êxito letal independentemente da reperfusão. Esta é uma lesão
isquêmica irreversível. Sob certas circunstâncias, quando o fluxo sangüíneo é restaurado para as células que estavam previamente isquêmicas mas não
haviam morrido, com freqüência a lesão exacerba-se paradoxalmente e prossegue em um ritmo acelerado. Em conseqüência, os tecidos sofrem perda de células além daquelas que estão irreversivelmente lesadas ao fim da isquemia. Este é um processo clinicamente importante que contribui para a lesão tecidual final durante um
infarto miocárdico e cerebral. Essa chamada lesão de isquemia/reperfusão é particularmente significativa porque um tratamento clínico apropriado tem o potencial
de reduzir a fração das células que, de outro modo, estariam destinadas a morrer na "área de risco".

LESÃO CELULAR REVERSÍVEL

O primeiro ponto de ataque da hipóxia é a respiração aeróbica celular, isto é, a fosforilação oxidativa pelas mitocôndrias. À medida que a tensão de oxigênio dentro da célula cai, há perda da fosforilação oxidativa e diminuição da geração de ATP. A resultante depleção de ATP exerce efeitos difusos sobre muitos sistemas dentro da célula.

- A atividade da bomba de sódio dependente de energia na membrana plasmática
(Na+, K+ -ATPase sensível a ouabaína) é reduzida.
A falha desse sistema de transporte ativo, devida a uma concentração reduzida de ATP e aumento da atividade de ATPase, leva ao acúmulo de sódio no meio intracelular, com difusão de potássio para fora da célula. O ganho final de soluto é acompanhado por ganho isosmótico de água, tumefação celular e dilatação do retículo endoplasmático. Um segundo mecanismo da tumefação celular na isquemia é o aumento da carga osmótica intracelular realizado pelo acúmulo de catabólitos, como fosfatos inorgânicos, lactato e nucleosídios de purina.

- O metabolismo energético celular é alterado. Quando os níveis de oxigênio são baixos, a fosforilação oxidativa cessa e as células dependem da glicólise para produção de energia. Essa mudança para o metabolismo anaeróbico é controlada por metabólitos das vias energéticas que atuam sobre as enzimas glicolíticas. A redução do ATP celular e elevação associada do monofosfato de adenosina estimulam as atividades de fosfofrutocinase e fosforilase. Isso resulta em uma taxa aumentada de glicólise anaeróbica, que visa a manter as fontes de energia da célula gerando ATP através do metabolismo de glicose derivado de glicogênio. Em conseqüência, as reservas de glicogênio são rapidamente exauridas, A glicólise resulta no acúmulo de ácido láctico e fosfatos inorgânicos da hidrólise de ésteres de fosfato. Isso diminui o pH intracelular.

- O próximo fenômeno a ocorrer é a ruptura estrutural do aparelho de síntese de proteínas, manifestada por desprendimento dos ribossomas do retículo endoplasmático granular e dissociação dos polissomas em monossomas, com conseqüente redução da síntese de proteínas.

- Conseqüências funcionais podem ocorrer na lesão celular reversível. O miocárdio deixa de contrair-se dentro de 60 segundos de oclusão coronariana. Observe, porém, que a ausência de contratilidade não significa morte celular.

Se a hipóxia continuar, a depleção de ATP crescente causa deterioração morfológica adicional. O citoesqueleto sofre dispersão, resultando na perda de características ultra-estruturais como as microvilosidades e a formação de "bolhas" na superfície celular. "Figuras de mielina", oriundas das membranas plasmáticas e organelares, podem ser vistas dentro do citoplasma ou no meio extracelular. Acredita-se que resultem de dissociação das lipoproteínas com exposição de grupos fosfatídio, promovendo a captação e interpolação de água entre as camadas lamelares de membranas. Nessa fase, as mitocôndrias geralmente estão tumefactas, devido à perda de controle do volume por essas organelas; o retículo endoplasmático permanece dilatado; e toda a célula sofre tumefação acentuada, com concentrações aumentadas
de água, sódio e cloreto e uma concentração reduzida de potássio. Se o oxigênio for restaurado, todas essas perturbações são reversíveis.




Figura: Em A, Micrografia eletrônica de uma célula epitelial normal do túbulo renal proximal. Observe as microvilosidades (mv) abundantes que revestem a luz (L). N, núcleo; V, vacúolos apicais (que são estruturas normais nesse tipo celular). Em B, Célula epitelial do túbulo proximal mostrando alterações isquêmicas reversíveis. As microvilosidades (mv) se perderam e foram incorporadas no citoplasma apical; bolhas se formaram e foram lançadas na luz (L). As mitocôndrias estão um pouco dilatadas. (Compare com A.)

Fonte: Robbins & Cotran - Patologia Estrutural e Funcional, 6a Ed.

Um comentário:

  1. Olá Bruno, gostei muito de como você explicou sobre as lesões, me ajudará muito no estudo de patologia.

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